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Les fluoroquinolones actuelles

Historique

Spectre
Pharmacocinétique
Effets secondaires
Mécanisme de résistance
Indications

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• Historique:

• 1962: Acide nalidixique (non fluorée)
• Années 80: Fluoroquinolones
  
  Norfloxacine (Zoroxin)
  
  Ciprofloxacine (Ciproxine)
  Ofloxacine (Tarivid)
  Pefloxacine (Peflacine)
  

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Spectre:

Trés sensibles

Sensibles

Intermédiaires

Résistants

Entérobactéries

Gram(-)

Gonocoques

Pseudomonas spp.

Staphylocoques

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Streptocoques

Legionella

Mycobactéries

Stenotrophomonas Maltophilia

Enterocoques (faecium)

Anaérobies

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Pharmacocinétique:

Bonne biodisponibilité: Voie orale
Bonne pénétration tissulaire, intra-cellulaire et liquides interstitiels
Demi-vie: 2 (3) prises par jour
Elimination rénale et/ou hépatique
Effet bactéricide dose-dépendant
Effet post-antibiotique prolongé

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Tolérance:

G.I (2-5%): nausées, diarrhées, vomissements,...

S.N.C (0.5-2%): céphalées, trouble du sommeil, vertiges, hallucinations, psychoses, convulsions
Cutané (ə%): rash, phototoxicité
Ostéoarticulaire: Erosion des cartilages chez le jeune animal. (contre-indication chez enfant, femme enceinte)
arthralgies, tendinopathie (surdosage)
Rénal: néphrite interstitielle, élévation créatinine/urée
Biologique: Elevation des transaminases et gGT, leucopénie, thrombopénie

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Interactions:

• Théophylline
• Phénytoine, caféine
• Préparations contenant des cations multivalents
  • Anti-acides à base d'aluminium ,de magnésium, de calcium
  • Sucralfate
  • Ions métalliques: Fer, Zinc, produits pour alimentation entérale
  • DDI
    Diminution importante de la biodisponibilité
    
  LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES
  

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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Nouvelle classe de molécules

Mécanisme de résistance unique

Spectre large

Bonne tolérance

Avantages pharmacocinétiques

MOLECULE ATTIRANTE RESISTANCE

USAGE ABONDANT/INAPPROPRIE

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• Mécanismes de résistance: CHROMOSOMIQUES

Modification des enzymes cibles

Modification de l'accumulation

intra-cytoplasmique

DNA Gyrase

replication,

recombinaison

transcription du DNA

Topoisomérase IV

Séquençage des chromosomes

Mécanisme d'efflux

Modification des porines

et/ou

LPS

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Mécanismes de résistance:

Enzymes cibles:

DNA gyrase: 2 sous-unités Gyr A Gram (-)
2 sous-unités Gyr B
Mutation GyrA: cross-résistance pour toutes FQ mais à des degrés divers selon l'activité de la molécule et le type de mutation

Topoisomérase: 2 sous-unités Par C Gram (+)
2 sous-unités Par E
Les diverses FQ peuvent avoir des sites primaires différents pour un même microorganisme

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Mécanismes de résistance:
  Efflux:
  
  Transporteur multidrogue à travers la membrane
  Nor A
  Staph.aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa résistance croisée avec d'autres AB
  Porines:
  Modification de l'expression des porines
  OmpF résistance croisée avec d'autres AB induite par d'autres AB

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Mécanismes de résistance:

Mutations spontanées 10-6 à 10-11 selon l'espèce bactérienne

la concentration
le type d'AB
Facteurs favorisant la sélection de résistance:
Inoculum
Pénétration aléatoire
Dosage insuffisant
Espèce moins sensible

1 mutation : moins de 8x la CMI de la souche sauvage

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Emergence de résistance:

• MRSA
• Pseudomonas aeruginosa
• Campylobacter J.
• Gonocoques
• Gram (-) :Providencia, Serratia, Acinetobacter, E. Coli...
  
  Emergence de résistance >< transmission horizontale

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

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• Indications: Rarement un premier choix

Thérapeutique:
UTI , prostatite

Ostéomyélite et arthrite à Gram (-)
Pneumonie documentée à Gram (-)
Infections biliaires/intra-abdominales (association)
Mucoviscidose
Gastroentérites bactériennes sévères
MST: infection à gonocoques , Chlamydia (oflox.)

Prophylaxie:
Portage du Méningocoque

Prophylaxie de la chirurgie transuréthrale
Neutropénie

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

The design of the SUPERFLOXACIN… 1. Activity

1. act effectively on Gram (+) bacteria including

- Streptococcus pneumoniae

- Methicillin-resistant S. aureus

2. cover Gram (-) resistant to older fluoroquinolones

3. cover anaerobes

The design of the SUPERFLOXACIN... 2. Pharmacokinetics and toxicology

1. increase half-life

- aim for qD administration

- obtain an increased AUC

2. reduce side-effects

- less or no drug interactions

- no phototoxicity

- reduced CNS toxicity

The design of the SUPERFLOXACIN...

To make it, you must understand the molecule...

N

X

8

COOH

O

R

5

R

6

R

7

R1

Don’t panic, we will travel together….

MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (4)

TERNARY COMPLEX DNA - ENZYME - FLUOROQUINOLONE

FLUOROQUINOLONES:

4 stacked molecules

DNA GYRASE

catalytic subunits

DNA GYRASE

ATP binding subunits

COVALENTLY CLOSED

CIRCULAR DNA

(Shen, in Quinolone Antimicrobial Agents, 1993)

MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (5)

THE PHARMACOPHORE COMMON TO ALL FLUOROQUINOLONES

N

X

8

C

O

R

5

R

6

R

7

R

1

O

O-

BINDING TO DNA

AUTO-ASSEMBLING DOMAIN

(for stacking)

BINDING TO

THE ENZYME

BINDING TO

THE ENZYME

CURRENTLY AVAILABLE FLUOROQUINOLONES

N

C

O

F

CH

2

CH

2

F

O

-

O

N

N

H

3

C

FLEROXACIN (Quinodis

R

)

F

N

C

O

F

O

-

O

CIPROFLOXACIN (Ciproxine

R

)

HN

N

N

C

O

F

C

2

H

5

O

-

O

NORFLOXACIN (Zoroxin

R

)

HN

N

N

C

O

F

O

-

O

N

N

H

3

C

O

CH

3

OFLOXACIN (Tarivid

R

)

N

C

O

F

C

2

H

5

O

-

O

N

N

H

3

C

PEFLOXACIN (Peflacine

R

)

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 1

N

X

8

COOH

O

R

5

F

R

7

R

1

F

F

anaerobes

Gram (+)

Gram (-)

>

>

C(CH3)3

cipro

!

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 5

N

X

8

COOH

O

R

5

F

R

7

CH3

Gram (+)

!

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 7

N

X

8

COOH

O

R

5

F

R

7

R

1

Gram (+)

Gram (-)

norflo, cipro, peflo,

oflo,flero

!

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 8

N

X

8

COOH

O

R

5

F

R

7

R

1

anaerobes

N

!

For the chemist…

This makes the molecule a naphthyridone,

which is different from true quinolones...

Two new fluoroquinolones soon in Belgium..

GREPAFLOXACIN

N

C

O

F

N

O

-

O

CH

3

HN

H

3

C

N

N

C

O

F

N

O

-

O

F

F

H

H

H

3

N

+

TROVAFLOXACIN

Brighty et al.

7-(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)quinolone antibacterial agents: synthesis and biological evaluation resulting in identification of CP-99,219.

33d ICAAC, 1993, New Orleans, LA, abstract 1509

Miyamoto et al.

Synthesis and biological properties of substituted 1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids.

Bioorg-Med-Chem. 1995 Dec; 3(12): 1699-706

NEW FLUOROQUINOLONES...

N

C

O

F

N

O

-

O

GREPAFLOXACIN

CH

3

HN

H

3

C

N

N

C

O

F

N

O

-

O

F

F

H

H

H

3

N

+

TROVAFLOXACIN

Gram (+)

= Gram (-)

Anaerobes

Anaerobes

Gram (-)

Gram (-)

ACTIVITY ?

Gram (+)

Activité in vitro : bacilles (-)

TROVA et GREPA

équivalents ou légèrement inférieurs à

CIPRO, OFLO, PEFLO

résistances croisées constantes

NOUVELLES FLUOROQUINOLONES...

Activité in vitro : anaérobies

• TROVA >> GREPA > CIPRO

TRO CIP OFL

B.fragilis 0.5 32 16

Peptostrepto. 1 4 8

C.perfringens 0.25 0.5 0.5

Clostridium 1 8 8

(cmi90)

NOUVELLES FLUOROQUINOLONES...

Activité in vitro : germes respiratoires (cmi90)

GRE TRO CIP OFL AMO

S.pneumoniae .5 .25 4 4 .06

H.infl. Base (-) .008 <.004 .015 1

H.infl. Base (+) .008 .015 32

M.catarrhalis .015 .03 .03 .12 2

C.pneumoniae .12 2

M.pneumoniae .5 .12 1 1

Legionella .015 .015 .03 .03

S.pyogenes .12 .5 1

NOUVELLES FLUOROQUINOLONES...

Activité in vitro : autres germes (cmi90)

TRO CIP OFL

S.aureus oxa S .03 .5 .5

S.aureus oxa R 2 64 32

SCN oxa S 1 4 8

SCN oxa R 4 64 64

E.faecalis 16 ᡘ ᡘ

Listeria .25 1 2

C.jeikeium .06 .5 .5

N.gonorrhoeae .015 .008 .03

C.trachomatis .06 1 .5

NOUVELLES FLUOROQUINOLONES...

Can we reduce the SIDE EFFECTS OF FLUOROQUINOLONES ?

PHOTOTOXICITY

DRUG INTERACTIONS: INHIBITION OF cyt P450 (1A2)

CNS TOXICITY (BINDING TO GABA RECEPTOR)

GASTRO-INTESTINAL DISCOMFORT

CARTILAGE TOXICITY

CRYSTALLURIA

COMPLEXATION WITH METALLIC IONS (Fe, Al, Mg, Ca)

?

?

NO

NO

NO

NEW FLUOROQUINOLONES...

N

C

O

F

N

O

-

O

GREPAFLOXACIN

CH

3

HN

H

3

C

N

N

C

O

F

N

O

-

O

F

F

H

H

H

3

N

+

TROVAFLOXACIN

Low drug

interactions

Drug

interactions

?

NO

YES

SIDE EFFECTS ?

NEW FLUOROQUINOLONES SIDE EFFECTS

TROVAFLOXACINa GREPAFLOXACINb,c CIPROFLOXACINd,e

gastro-intestinal

disorders 5-10 % 5-15 % 5 %

phototoxicity rare rare rare

headhaches 5 % 5 % < 1 %

convulsions - - -

dizziness 11 % 5 % < 1 %

drug interactions warfarine warfarine OK warfarine OK

theophylline OK theophylline theophylline

digoxin

a Haria & Lamb, Drugs 1997, 54, 435-445;

b Stahlmann & Schwabe, J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 83-92; c Efthymiopoulos, J. Antimicrob.

Chemother. 1997, 40, 35-43;

d Schat et al Am. J. Med. 1989, 87, 98S-102S; e Brouwers, Drug. Saf. 1992, 7, 268-281

!

NEW FLUOROQUINOLONES...

N

C

O

F

N

O

-

O

GREPAFLOXACIN

CH

3

HN

H

3

C

N

N

C

O

F

N

O

-

O

F

F

H

H

H

3

N

+

TROVAFLOXACIN

Biodisponibility

Vd

KINETICS ?

T 1/2

T 1/2

NEW FLUOROQUINOLONES PHARMACOKINETICS

TROVAFLOXACINa Ala-Tb GREPAFLOXACINc CIPROFLOXACINd (200 mg ) (600 mg) (500 mg)

Cmax (mg/L) 2-3 2.3 1.4 2.3

Tmax (h) 1 1 2 - 3 1.3

AUC (mg*h/L) 25 30 20 10

Vd (L/kg) 1.3 8 3

CSF:serum ratio 25%

T 1/2 (h) 10-12 12 10 -12 4

a Efthymiopoulos; J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 35-43

b Vincent et al., J. Antimicrob. Chemother. 1997, 39, 75-80

c Teng et al., J. Antimicrob. Chemother. 1995, 36, 385-394

d Wise et al, J. Antimicrob. Chemother. 1986, 18, 71-82

Paramètres pharmacocinétiques / - dynamiques Effets antibiotiques directs

Pic / Vallée / AUC / Temps

Concentr. Min. Inhibitrice

>

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Quels sont les paramètres importants ?

Antibiotique effet vitesse de

global bactéricidie

aminoglycosides AUC / CMI pic / CMI *

fluoroquinolones AUC / CMI pic / CMI

bêta-lactames t > CMI tjrs lente

glycopeptides t > CMI tjrs très lente

macrolides (sauf azi.) t > CMI lente / faible

azithromycine AUC lente

tétracyclines t > CMI tjrs statiques

* dose-dépendance et effet postantibiotique très importants

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des antiinfectieux: AUC/CMI et ciprofloxacineAUIC = AUC / CMI

tiré de J.J. Schentag

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des fluoroquinolones

Obtenir l’ aire sous la courbe suffisante pour la CMI considérée.




Mais comment faire ?

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?

1. l’AUC = intégrale de la concentration en fonction du temps

proport. à la dose

Ajuster la dose

donc...

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?

2. l’AUC est indépendante du schéma d’administration

Prendre le schéma qui convient...

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ?

3. l’AUC = Dose / Clairance

Une molécule à longue durée devie peut être administrée à une dose totale plus faible

Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones:

AUC / CMI = 125

1. rechercher la CMI acceptable

CM I = AUC / 125

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?

Anciennes fluoroquinolones (en pratique *)

Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125

(mg/24h)

norfloxacine 800 14 0.125

ciprofloxacine 400 17 0.125

ofloxacine 400 66 0.5

fléroxacine 400 170 1

péfloxacine 800 108 1

* sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones:

AUC / CMI = 125

2. Rechercher la dose pour une CMI donnée

AUC = 125 x CMI

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?

Fluoroquinolones: comment utiliser le paramètre AUC / CMI

(le rapport AUC / CMI minimal est de 125)

• connaître la CMI

• calculer l’AUC nécessaire

• déterminer la dose en fonction
  • du produit (demi-vie)
  • du patient (clairance)

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?

Ciprofloxacine: ajustement des doses

en fonction de la CMI

CMI AUC pour AUIC=125 Dose

0.125 17 400

0.25 34 800

0.4 51 1200

* sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ?

Nouvelles fluoroquinolones (en pratique *)

Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125

(mg/24h)

trovafloxacine 200 25 0.2

300 37.5 0.3

grepafloxacine 400 13 0.1

600 20 0.16

ciprofloxacine 400 17 0.125

* sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

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• Expérience clinique
  GREPAFLOXACINE
  
  Pneumonie communautaire (600mg):
  1. Amoxycilline 500 mg 3x/ 7-10j (n= 207)
  Efficacité clinique globale similaire
  Pathogène documenté: Grepa > Amoxy (78% /58%)
  Eradication microbiologique: Grepa > Amoxy (89% /71%)
  (H. Infl.: 100% Grepa 76% Amoxy)
  2. Cefaclor 500 2x/j , clarithromycine 250 mg 2x/j
  Efficacité clinique similaire
  eradication microbiologique: Grepa > pour H. Infl.
  3. Ofloxacine 200 mg 3x/j (Grepa 300 mg/j) (n=225)
  Efficacité clinique, bactériologique et tolérance similaires
  
  

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• Expérience clinique
  GREPAFLOXACINE
  
  Exacerbation de bronchite chronique (400-600mg):
  1. Amoxycilline 500 mg 3x/j 7-10j (n=568)
  Efficacité clinique similaire
  Réponse microbiologique: Grepa > Amoxy
  EII > Grepa 600 mg
  2. Ciprofloxacine 500 2x/j 10j (n=290)
  Efficacité clinique similaire
  Grepa > cipro pour S. Pneumoniae (Nombre !)
  
  Atypiques: Open study (Dic sur sérologie)
  Eradication 88% et 86% à 1 mois pour Mycoplasma/ Legionella
  

Les Nouvelles Fluoroquinolones

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• Expérience clinique
  GREPAFLOXACINE
  
  Peau/tissus Mous: (n=209)
  Grepa 200 mg = Ofloxacine 200 mg 3x/j 7 j
  Gonorrhée homme: (n=299)
  Grepa 400 mg = cefixime 400 mg (1dose)
  Eradication 100% gonocoques Peni-R, 97% tétra-R

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