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Le message ...
Le message de Bayer ...
Présentation personnelle
http://www.antiinfectieux.org
Bien utiliser un antibiotique : quel est le problème fondamental ?
L’antibiotique idéal ...
Est-il toujours idéal ?
Principales causes d’échec antibiotique...
Plan des exposés
1ère partie ...
Un nouvel antibiotique arrive ...
Les méthodes d’évaluation microbiologiques sont (le plus souvent) statiques
Les méthodes statiques sont (souvent) inadaptées pour définir les conditions de sensibilité in vivo
La sensibilité des microrganismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie dans le processus de développement et d’enregistrement du médicament
PK/PD et dévelop- pement du médica- ment Le point de vue de la FDA
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie et résistance aux antibiotiques...
Les actions récentes de l’EMEA ...
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie : quels sont les buts ?
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie en 2001 ?
La suite de l’exposé (1ère partie) ...
Methodes utilisées pour définir quels sont les paramètres PK/PD pertinents
Modèles dynamique in vitro: 1. modèle par dilution (simple mais efficace)
Le but est de mimer les schémas thérapeutiques potentiellement utilsables chez le patient
Modèles animaux
Dissocier les co-variables pharmacocinétiques
Methodes (suite)
Fluoroquinolones en clinique
ASC24h / CMI : donnée brutes ...
Que veut dire une “ASC 24h” ?
Que veut dire un rapport “ ASC24h / MIC ” (AUIC) ?
Limites des essais cliniques ...
Méthodes
Fréquences cumulatives au niveau d’une population
Fréquence directe et fréquence cumulative du “T > MIC” au niveau de la population...
Simulations “Monte Carlo”
Pour suivre ...
Type de “propriétés PK/PD” des antibiotiques
Types de propriétés PK/PD des antibiotiques (2 de 3) (d’après WA. Craig, 2000; révisé en 2002)
Types de propriétés PK/PD des antibiotiques (3 de 3) (d’après WA. Craig, 2000)
Bactéricidie concentration-dépendante: exemple avec les aminoglycosides
Illustrations et exercices
?-lacames: obtenir un T > CMI ?
Combien de temps la concentration sérique doit-elle demeurer supériere à la CMI ?
Comment augmenter le “T > CMI ?…”
Augmenter la fréquence d’administration ...
?-lactames : applications...
Pharmacocinétique typique de l’amoxycilline orale *
Optimisation du dosage de l’amoxycilline vis-à-vis de S. pneumoniae
Optimisation du dosage pour les bêta-lactames
Dosage des bêta-lactames et résistance
?- lactames orales et S. pneumoniae
Application à la pipéracilline (q8h)
Optimizing ?-lactam IV for difficult organisms
PK/PD en action ...
?-lactames en perfusion continue ?
Instabilité chimique des ?-lactames: pourquoi ?
Possibilité d’usage des ?-lactames en infusion continue : données expérimentales de stabilité ...
Aminoglycosides : obtain a peak !
Pharmacokinetics / Pharmacodynamics in action ...
PK/PD et fluoroquinolones ...
Politique antibiotique ...
Pourquoi la pharmacocinétique et la pharmacodynamie sont-elles importantes dans le cadre de la résistance ?
Pourquoi la pharmacocinétique et le pharmacodynamie sont-elles importantes dans le cadre de la résistance ?
PK/PD et résistance: importance de la vitesse et de l’intensité de la bactéricidie
Résistance bactérienne : pourquoi ?
Pourquoi évoluer ?
Mécanismes de résistance ...
Résistance bactérienne : mutations ponctuelles
Résistance bactérienne : échanges de matériel génétique
Implantation de la résistance : rôle des antibiotiques
Implantation de la résistance : rôle de la bactéricidie
Implantation de la résistance : impact du mauvais usage...
Resistance au fluoroquinolones : les mécanismes de base ...
Resistance au fluoroquinolones : rôle des mutations au niveau de la cible
Les mutations ont des effets additifs … mais leur influence dépend de la sensibilité de départ
Resistance au fluoroquinolones : rôle de la perméabilité ...
Les mutants de perméabilité rendent les fluoroquinolones moins puissantes ...
Resistance au fluoroquinolones : rôle des pompes à efflux
Les pompes à efflux permettent d'expulser les substances étrangères amphiphiles ...
Que sont les composés amphiphiles ?
Pourquoi les médicaments sont-ils amphiphiles ?
Les pompes à efflux sont souvent responsables de la "résistance" intrinsèque … l'exemple de la lévofloxacine et Pseudomonas
Les pompes à efflux coopèrent avec les autres mécanismes de résistance: l'exemple des penèmes
Efflux and sélection de résistance aux FQ
Efflux and selection de résistance aux FQ
Pompes à efflux et mutations peuvent coopérer pour faire franchir la barrière de sensibilité ...
Les pompes à efflux entrainent une augentation de la fréquence apparente des mutations
Les pompes à efflux fonctionnant à bsa niveau font en sorte que la concentration intrabactérienne passe en dessous de la concentration prévenant les mutations
Concentration prévenant les mutations ...
MPC: importance du groupe méthoxy en C8
PK/PD et MPC: comment prévenir l'émergence de résistance
Un exercice avec les fluoroquinolones...
ASC24h/ MIC = 125 comme guide pour fixer une limite de sensibilité acceptable aux doses standard de FQ
Fluoroquinolones: ajuster la dose pour une CMI donnée...
Points critiques ??
Pic / CMI > 10 comme guide pour fixer une limite de sensibilité acceptable aux doses standard de FQ
ASC24h / MIC = 125 ET Pic / CMI > 10 comme paremaètres fixant la limite de sensibilité aux FQ
Pseudomonas : quelles sont les CMI ?
Pneumocoques : quelles sont les CMI des FQ ?
PK/PD and résistance: sous-populations situées nettement au-delà du point critique
PK/PD and résistance: le dilemme des souspopulations à "sensibilité dimunuée"
Distribution des CMI de Ps. aeruginosa en Belgique
PK/PD et résistance: les dangers des souspopulations...
Application aux pneumocoques en Belgique
Pourquoi craignons nous une rapide émergence de résisance à la lévofloxacine ?
Pourquoi la moxifloxacine pourrait-elle offrir une plus grande marge de sécurité ?
PK/PD : pour quoi ?
Aurons-nous un futur sans résistance ?
Mais il faut agir ...
E-mail: tulkens@facm.ucl.ac.be
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