1: Med Mal Infect. 2009 Jun 3. [Epub ahead of print]

[Pharmacodynamics of antibiotics in CSF: Principles and consequences (predictive 
factors of efficacy).]
[Article in French - see French abstract hereunder]

Van Bambeke F, Tulkens PM.
Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire, UCL7370 ,73, avenue Mounier,
1200 Bruxelles, Belgique; Centre de pharmacie clinique, UCL7370 ,73, avenue
Mounier, 1200 Bruxelles, Belgique.

The rational selection of antibiotics for the treatment of meningitis must take
into account several criteria, among which their intrinsic activity against the
causative bacteria, and their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. The
intrinsic activity is evaluated by the Minimal Inhibitory Concentration (MIC),
which, however, does not give any information on the bactericidal potency of the 
drug (important property for infections localized in compartments with low immune
defense such as the CSF). The capacity of the antibiotic to reach the infected
compartment depends on its physicochemical properties (molecular weight,
lipophilicity) and its protein binding capacity, but also on the properties of
the blood-CSF barrier (permeability modulated by inflammation and activity of
active transporters). Pharmacodynamics correlate intrinsic activity to
pharmacokinetics by determining the optimal value of the ratio between MIC and
time of exposure, area under the curve, or peak concentration. On these bases,
beta-lactams appear as first-line antibiotics, if used with large and repeated
doses (or even as a continuous infusion), because of their time-dependent
activity. The choice of the molecule is based on the susceptibility of the
bacterium. Potential alternatives include chloramphenicol (limited however by its
toxicity), moxifloxacin (showing high bactericidal effect, a low MIC, and
appropriate penetration) but little clinically documented, linezolid and
vancomycin for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and vancomycin
for penicillin non-susceptible pneumococci. Other molecules in clinical
development are being evaluated for this indication.


PMID: 19500928 [PubMed - as supplied by publisher]

Related Links

    In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). [Antimicrob Agents
Chemother. 2002] PMID:12384354

    The importance of pharmacodynamic properties in treatment of penicillin resistant
Streptococcus pneumoniae. [Dan Med Bull. 2000] PMID:11155659

    Pharmacodynamics of tigecycline against phenotypically diverse Staphylococcus
aureus isolates in a murine thigh model. [Antimicrob Agents Chemother. 2009]
PMID:19114676

    Pharmacodynamics of telavancin (TD-6424), a novel bactericidal agent, against
gram-positive bacteria. [Antimicrob Agents Chemother. 2004] PMID:15273119

    Evaluation of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, for treatment of meningitis
caused by a penicillin-resistant pneumococcus in rabbits. [Antimicrob Agents
Chemother. 1998] PMID:9661008

ABSTRACT IN FRENCH - RESUME EN FRANCAIS
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Le choix rationnel d’un antibiotique pour le traitement de la méningite doit prendre en considération des critères tels que son activité intrinsèque
vis-à-vis des bactéries impliquées et ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. L’activité intrinsèque est évaluée par la mesure
de la concentration minimale inhibitrice (CMI), qui ne renseigne toutefois pas sur le pouvoir bactéricide des antibiotiques (important dans un
compartiment comme le liquide céphalorachidien (LCR) où les défenses de l’hôte sont insuffisantes). La capacité de l’antibiotique à rejoindre le
compartiment infecté dépend de ses caractéristiques physicochimiques (poids moléculaire, lipophilie), et de sa liaison aux protéines plasmatiques,
mais aussi des propriétés de la barrière hématoméningée (perméabilité [modulée par l’inflammation] ; transporteurs actifs). La pharmacodynamie
réunit activité intrinsèque et pharmacocinétique en déterminant la valeur optimale du rapport entre CMI et temps d’exposition, aire sous la courbe
ou pic de concentration. Sur ces bases, les beta-lactames apparaissent comme les antibiotiques de choix, moyennant l’utilisation de doses élevées
et répétées, voire même de perfusion continue en raison de leur activité temps-dépendante. Le choix de la molécule dépendra de la sensibilité
bactérienne. Parmi les alternatives possibles, le chloramphénicol présente une pharmacocinétique appropriée mais sa toxicité limite son usage.
La moxifloxacine associe les critères de pénétration, pouvoir bactéricide et bonne activité intrinsèque sur la plupart des germes en cause, mais
l’expérience clinique est limitée. La vancomycine et le linézolide sont des alternatives utiles pour les Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus
(MRSA). La vancomycine est utilisable pour les streptocoques peu sensibles aux beta-lactames. D’autres molécules nouvelles ou en développement
sont également à l’étude.